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目的：提高兒童用藥的安全性、有效性及可及性。方法：梳理1999年至2017年日本兒童藥品審批上市的相關(guān)政策，總結(jié)日本藥品說明書兒童用藥信息修訂和更新情況；梳理我國2003年至2021年為促進(jìn)兒童藥品研發(fā)提出的政策法規(guī)，分析我國所取得進(jìn)展和存在的問題，并提出相關(guān)建議。結(jié)果：日本兒童用藥研發(fā)采取激勵(lì)政策，成果顯著，對我國兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)的制訂具有借鑒意義。日本兒童用藥管理成果體現(xiàn)在補(bǔ)充了兒童用藥的新適應(yīng)證，完善了兒童用藥信息，如不同年齡段兒童腫瘤藥物劑量區(qū)分、不同疾病兒童激素劑量區(qū)分、常見藥物的兒童服用劑量。結(jié)論：建立適合中國國情的兒童用藥制度，包括成立兒童用藥小組，促進(jìn)兒童用藥的審批，編寫兒童藥品目錄；以高質(zhì)量用藥指南，國外實(shí)例、藥品說明書或政府發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)，及時(shí)更新我國藥品說明書信息，對超藥品說明書用藥進(jìn)行管制；鼓勵(lì)開展兒童用藥臨床試驗(yàn)，成立醫(yī)療機(jī)構(gòu)共享網(wǎng)絡(luò)，提高研發(fā)效率；建立兒童臨床用藥數(shù)據(jù)庫，收集常見兒童疾病和兒童藥品不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：兒童用藥；審批上市；政策法規(guī)；中國；日本

Key words： pediatric medication；approval and marketing；policy and regulation；China；Japan

中圖分類號：R95  文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

兒童體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝、排泄及藥物的臨床反應(yīng)均不同于成人，且不同成長階段的兒童對藥物的代謝和清除能力具有非線性差異。目前，我國多數(shù)藥品尚未開展針對兒童的藥物劑量學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥品不良反應(yīng)的研究，藥品說明書并未注明準(zhǔn)確的兒童使用劑量。作為藥學(xué)服務(wù)的特殊群體，兒童用藥僅占所有藥品種類的10%，且我國兒童使用藥物中有90%為非兒童專用藥，故兒童用藥存在著嚴(yán)重安全隱患。我國兒童用藥的突出問題包括藥品種類少、劑型規(guī)格少、超藥品說明書用藥泛濫、藥品定價(jià)不合理等。目前，日本的藥物研發(fā)法案仍以《藥事法》（PAL）為主，兒童藥物研發(fā)面臨的困境包括藥物研發(fā)時(shí)人口不足、藥物市場以仿制藥為主等。盡管如此，日本兒童藥品研發(fā)方面所采取的政策仍值得我國參考與借鑒。本研究中梳理了日本為促進(jìn)兒童用藥發(fā)展采取的系列政策及實(shí)施成果，分析我國兒童用藥管理及研發(fā)方面存在的問題，旨在為我國兒童用藥政策的制訂提出建議。現(xiàn)報(bào)道如下。

1.1 激勵(lì)政策

日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）和獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）采取集中策略，以促進(jìn)兒童用藥的發(fā)展。1999年至2017年，日本為促進(jìn)兒童用藥發(fā)展而采取的策略見表1。

2017年12月，《人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議E11（R1）：兒童藥物臨床研究指南》修訂后在日本實(shí)施，其影響主要體現(xiàn)在以下5個(gè)方面。

1）MHLW在醫(yī)療需求高的地區(qū)加強(qiáng)了對未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品和超藥品說明書藥品的發(fā)展計(jì)劃的實(shí)施。雖然專注于兒童藥品，但促進(jìn)兒童藥物開發(fā)是其主要目標(biāo)。MHLW發(fā)布的相關(guān)文件中指出，超藥品說明書用藥可參照國外實(shí)例及國外藥品說明書，以及政府發(fā)布的最新藥品安全性信息。為此，日本設(shè)立了負(fù)責(zé)藥品信息的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，以跟蹤超藥品說明書用藥的研究及藥品說明書的更新，以便藥師可及時(shí)獲取藥物的安全性信息。

2）通常在藥物批準(zhǔn)后的8年內(nèi)，收集含有新活性成分藥物的有效性和安全性信息。MHLW允許將這一重新評估期延長2年，以便在批準(zhǔn)申請期間或批準(zhǔn)成人藥物后，為開發(fā)兒童藥物申請臨床試驗(yàn)。

3）2010年11月，MHLW和日本學(xué)術(shù)界建立了日本兒童試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，通過連接醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為整體進(jìn)行兒童藥物的臨床試驗(yàn)。

4）2011年11月，PMDA成立兒童藥品工作組，成員包括多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科醫(yī)師和藥師，用于加強(qiáng)與國外藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)在兒童藥品方面的合作，以及國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)之間的信息交換。

5）MHLW通過兒童藥價(jià)格加算政策提高兒童用藥價(jià)格，以激勵(lì)企業(yè)進(jìn)行兒童用藥的研發(fā)。兒童藥價(jià)格加算分為兒童新藥初次定價(jià)補(bǔ)正加算和目錄內(nèi)新增兒童適應(yīng)證加算，加算幅度均為5%～20%。此外，對于符合“鼓勵(lì)創(chuàng)新，消除超適應(yīng)證用藥”條件的兒童藥物，以間接價(jià)格補(bǔ)償，并在通過衛(wèi)生技術(shù)評估調(diào)整藥品價(jià)格時(shí)特別考慮兒童因素。

1.2 成果

1.2.1 兒童藥品適應(yīng)證的補(bǔ)充

日本的兒童藥品市場日益龐大，與其他歐美國家相比雖存在差距，但仍扮演著世界兒童用藥的領(lǐng)軍角色。根據(jù)PMDA網(wǎng)站發(fā)布的《藥品獲批項(xiàng)目清單》，2007年1月至2021年8月，日本批準(zhǔn)用于兒科適應(yīng)證的藥物數(shù)量為290種，包括對已有藥品進(jìn)行兒科適應(yīng)證的探索及新型兒童用藥的開發(fā)。2011年始，日本兒童用藥的獲批主要是兒科新適應(yīng)證的補(bǔ)充。PMDA公布的數(shù)據(jù)顯示，審批上市的藥物種類繁多，類別范圍廣泛，包括神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、抗菌藥物類、診斷試劑、血液制品、生物制劑、抗腫瘤藥物等，其中神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗菌藥物和循環(huán)系統(tǒng)藥物獲批數(shù)量居前3位。

1.2.2 兒童用藥信息的完善

兒童用藥的研究使大量的臨床藥物信息得到補(bǔ)充，極大程度地提高了兒童用藥的安全性和可靠性，也擴(kuò)大了臨床兒科藥物種類。根據(jù)PMDA網(wǎng)站上給出的數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)2004年至2021年的兒童用藥信息補(bǔ)充情況，詳見圖1。

大量兒科研究促進(jìn)兒童用藥標(biāo)簽信息的補(bǔ)充，同時(shí)更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持藥物的臨床使用，一定程度上提高了兒童用藥的安全性及有效性。兒童用藥的信息完善體現(xiàn)在以下4個(gè)方面。

1）補(bǔ)充藥品應(yīng)用信息，擴(kuò)展其功能性。增加了兒童用藥的新適應(yīng)證。

2）將劑量更加精準(zhǔn)化，保證其安全性。對于一些兒童抗腫瘤藥物在不同年齡段兒童的使用劑量，給予了更加詳細(xì)的區(qū)分。

3）補(bǔ)充了一些激素應(yīng)用于不同兒童疾病時(shí)的劑量區(qū)分，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

4）增加了兒童用藥的有效性信息，對于一些常見藥物，增加了兒童服用劑量。

與其他發(fā)達(dá)國家相比，我國對于兒童用藥的研發(fā)在近10年才逐漸重視起來，為促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，我國相繼出臺了系列相關(guān)政策（表2）。

2014年發(fā)布的《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》提出，加快審評促進(jìn)研發(fā)創(chuàng)新，加強(qiáng)政策扶持保證供應(yīng)，提高臨床使用綜合評價(jià)能力，強(qiáng)化監(jiān)督管理保證安全，中西藥并重發(fā)揮中醫(yī)特色，加強(qiáng)合理用藥宣傳，一定程度上緩解了兒童用藥適宜品種少、劑型和規(guī)格不足、處方不規(guī)范和用藥不合理等一系列問題。目前，我國在兒童藥品的研發(fā)和臨床試驗(yàn)方面仍面臨著困境，實(shí)施過程中由于成本效益差、知情同意困難、依從性差、獲取信息困難，兒童臨床試驗(yàn)的積極性也普遍較低。一是我國我兒童用藥的研發(fā)動(dòng)力不足，新藥研發(fā)的投入巨大，但對于兒童群體其利潤不成正比，臨床治療普遍采取超藥品說明書用藥、減少劑量用藥等。故兒童用藥研發(fā)的積極性難以提高。二是兒童受試者招募困難，兒童參與臨床試驗(yàn)需征得監(jiān)護(hù)人同意。雖然兒童用藥的臨床試驗(yàn)審查條件更嚴(yán)格，但監(jiān)護(hù)人對于臨床試驗(yàn)普遍保持拒絕態(tài)度，在有其他治療方法的情況下，多拒絕參與臨床試驗(yàn)。三是我國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)很少開展兒科用藥上市前的臨床試驗(yàn)。

2020年發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》中明確指出，真實(shí)世界研究作為一種新研究方法，可用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴(kuò)展兒童適應(yīng)證、完善兒童劑量方案等提供支持。其用于促進(jìn)我國兒童用藥研發(fā)主要有以下4種情形：1）用于研究藥物上市后的臨床效應(yīng)，觀察藥物的長期療效及其對兒童生長和發(fā)育的影響。2）對于境外批準(zhǔn)用于成人和兒童、我國批準(zhǔn)用于成人的藥品，采用外推的方式研究其在兒童治療中的影響。3）利用超藥品說明書用藥的數(shù)據(jù)支持其在兒童的應(yīng)用，一定程度上降低了藥物研發(fā)的成本。4）對于罕見病用藥，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為外部對照。

3.1 成立兒童用藥小組

我國兒童藥品數(shù)量少、劑型及規(guī)格缺乏是目前面臨的主要問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，浙江醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1991年庫存藥品616種，其中兒童規(guī)格藥品36種，占5.84%。1992年，上海醫(yī)藥公司供應(yīng)藥品目錄有2481種，其中兒童規(guī)格219種，僅占8.83%。原國家食品藥品監(jiān)督管理局的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，我國90%的藥品沒有兒童劑型。對比中國《國家基本藥物目錄（2012年版）》、World Health Organization Model List of Essential Medicines for Children（8th list）、《中國國家處方集：化學(xué)藥品與生物制品卷（兒童版）》，可從中遴選出兒童基本藥物327個(gè)，涉及藥理作用類別25個(gè)。其中，排名前3的分別為抗微生物用藥、心血管系統(tǒng)用藥和抗腫瘤藥物；耳鼻喉科用藥數(shù)量最少，僅氧氟沙星1種。

我國可借鑒日本建立兒童用藥小組的措施，在國家藥品監(jiān)督管理局成立兒童用藥小組，以促進(jìn)兒童用藥審批和兒童藥品目錄編寫。可通過對過往兒童用藥情況的調(diào)查和咨詢收集情報(bào)，每年召開1次針對國內(nèi)兒童用藥最新進(jìn)展的學(xué)術(shù)會(huì)議，通過學(xué)術(shù)講座的方式提供醫(yī)療機(jī)構(gòu)與學(xué)術(shù)界交換意見的機(jī)會(huì)。還可與海外的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，將兒童藥物的臨床試驗(yàn)對象拓展至國際層面，對于國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)而我國未上市的藥物給予更低門檻，為兒童臨床用藥提供更多選項(xiàng)。

3.2 對超藥品說明書用藥進(jìn)行管制

《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第十八條，《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)生法》第二十五條，《中華人民共和國藥品管理法》第七十二條和第七十三條，《處方管理辦法》第十四條和第三十三條等多部法規(guī)對藥品的使用進(jìn)行了規(guī)定，但均未明確超藥品說明書用藥的定義或許可超藥品說明書用藥。原則上醫(yī)師只能在藥品說明書允許的劑量范圍內(nèi)使用藥品，但對于兒童，多數(shù)情況醫(yī)師只能根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)開具處方。四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2010年的一項(xiàng)有關(guān)超藥品說明書用藥的調(diào)查中顯示，排除干擾項(xiàng)，在749例患兒中按患兒、用藥醫(yī)囑、藥品計(jì)，超藥品說明書用藥發(fā)生率分別為98.00%，78.96%，89.94%。

超藥品說明書用藥必須有充分的循證證據(jù)支持，以高質(zhì)量用藥指南、國外實(shí)例、國外藥品說明書或政府發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)，及時(shí)跟進(jìn)并更新我國的藥品說明書信息。在臨床，超藥品說明書用藥需要先通過藥學(xué)部門審核，并做好患者的知情同意工作，以確保患者的用藥安全。

3.3 制訂兒童用藥定價(jià)方案

目前，對于同種藥品、不同劑型規(guī)格，我國以代表品價(jià)格為基礎(chǔ)，按差比價(jià)關(guān)系制訂價(jià)格，如8mg×1000片/瓶的鹽酸溴己新片價(jià)格為16.79元，8mg×100片/瓶的價(jià)格僅為1.84元。可見，更小規(guī)格包裝售價(jià)更低，但基本無市售。國家發(fā)展和改革委員會(huì)等八部委印發(fā)的《關(guān)于進(jìn)一步整頓藥品和醫(yī)療服務(wù)市場價(jià)格秩序的意見的通知》要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)行銷售藥品順加價(jià)不超過15%。以鹽酸溴己新片為例，兒童治療1個(gè)療程約5～7d，僅需約10粒。若按臨床需要生產(chǎn)小規(guī)格包裝，定價(jià)約0.20元，生產(chǎn)企業(yè)無利潤或利潤空間有限，而醫(yī)院銷售僅能加價(jià)0.03元，無法承擔(dān)藥品儲(chǔ)存與調(diào)劑成本。

參照日本對兒童藥品的定價(jià)原則，日本通過對兒童新藥初次定價(jià)補(bǔ)正加算、目錄內(nèi)新增兒童適應(yīng)證加算等對兒童藥的價(jià)格進(jìn)行直接激勵(lì)。我國可對首次進(jìn)入醫(yī)保目錄的創(chuàng)新兒童藥予以一定幅度的價(jià)格加成，可在我國談判藥品準(zhǔn)入及價(jià)格測算的過程中將兒童藥作為單獨(dú)考察因素，在我國醫(yī)保基金支付承受能力的基礎(chǔ)上進(jìn)行加價(jià)考慮，在一定程度上保障其價(jià)格。

3.4 鼓勵(lì)進(jìn)行兒童用藥臨床試驗(yàn)

在美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)注冊管理中心（https：//clinicaltrials.gov/）以干預(yù)性研究（Interventionalstudies）、中國（China）、臨床試驗(yàn)（PhaseⅠ，PhaseⅡ，PhaseⅢ，PhaseⅣ）進(jìn)行篩選，共篩選出12 171項(xiàng)臨床試驗(yàn)（截至2022年1月），其中兒科臨床試驗(yàn)占12.14%。以相同條件篩選出日本臨床試驗(yàn)共5 484項(xiàng)，其中兒科臨床試驗(yàn)764項(xiàng)，占13.93%，較我國高1.79%。

我國應(yīng)對兒童藥品研發(fā)給予政策和經(jīng)濟(jì)上的支持，包括但不限于貸款優(yōu)惠、稅收優(yōu)惠、定價(jià)等政策。兒童藥品的研發(fā)離不開政府和研究人員的支持，但首先要解決利益和風(fēng)險(xiǎn)的問題。政府可給予企業(yè)資金上的幫助或定向采購以降低成本，或給予一些名譽(yù)上的獎(jiǎng)勵(lì)。各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間可成立共享網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行有效的情報(bào)交流，完善藥品信息，盡量避免意義不大的兒童臨床試驗(yàn)，提高研發(fā)效率。此外，由于兒童的生理特點(diǎn)和成人不同，我國可針對不同年齡段的兒童建立兒童臨床用藥數(shù)據(jù)庫，用于收集常見兒童疾病和兒童藥品不良反應(yīng)，為兒童患者提供更加安全、有效的用藥服務(wù)。